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发布时间:2020/04/29作者:亚博竞猜-官方平台app

中国临床“战疫”的真实写照:摸索前行的临床注册

截至2020年4月22日,全球已有逾210个国家和地区受到新冠肺炎疫情的影响,累计确诊病例超过250万人,累计死亡人数逼近18万。根据最新预测,本次疫情的影响很可能持续到2022年。一方面,作为最先脱离困境的国家,中国经验被世卫组织称为唯一的成功经验;另一方面,现阶段我国仍需万分警惕境外输入引起的二次流行。因此,从各方面回顾、研究和总结疫情防控的经验迫在眉睫。

本文将从临床试验注册角度回顾国内疫情防控的临床历程,从中挖掘有价值的临床经验。

2020年1月23日,国家卫建委通报我国29个省(区、市)累计报告新型冠状病毒感染的肺炎确诊病例571例,当天武汉市开始实施封城,国内各省市地区陆续出现爆发,临床救治需求持续增长;同样在这一天,国家临床试验注册网站收到了武汉市金银潭医院(武汉市传染病医院)发起的第一项新型冠状病毒肺炎的临床试验注册信息“一项评价洛匹那韦/利托那韦和干扰素-α2b联合治疗武汉新型冠状病毒肺炎(COVID-19)住院患者的疗效和安全性随机、开放、空白对照的研究”。本文将以此为起点,按照一周为周期进行数据分析,挖掘临床试验注册信息中的“隐藏信息”。

01

CONCLUSION

临床试验注册总量在前四周爆发式增长,第五周开始递减,与疫情形势相呼应

前四周(即1月23日-2月20日)是国内新冠肺炎疫情形势最为严峻的时间段,确诊病例不断增长,临床治疗需求迫切,与之相对应,此时间段内临床试验注册数量呈爆发式增长。第五周(即2月21日-2月27日)国内疫情开始得到控制,2月21日武汉市出院人数首次超过确诊人数,2月24日我国24个省(区、市)新增确诊人数清零,从这一周临床试验注册数量开始出现持续下降的趋势。

第八周(即3月12日-3月19日)临床试验注册数量突然增长,甚至超过了前期峰值,这一现象可能源于两个原因:一方面,这一周国内疫情基本得到控制,武汉以外地区已连续多日无新增确诊病例,武汉市内日新增确诊病例也下降至个位数,各地驰援医疗队分批离开,医疗资源和医务工作者的精力得到一定程度的释放;另一方面,新冠病毒感染在世界范围内爆发流行,国外疫情形势格外严峻,中国的成功经验意义重大。此时,我国两个月来积累的临床信息和经验成为亟待挖掘的宝贵财富,进行回顾性研究迫在眉睫亦是水到渠成。

02

CONCLUSION

临床试验研究对象主要为新冠肺炎患者,治疗和临床特征观察是最主要的研究主题

临床试验中最主要的研究对象自然是新冠肺炎患者,其中针对重型和危重型患者的研究在所有的新冠肺炎患者中占29%,剩余的针对轻型、普通型或未作特殊限定的新冠肺炎患者占62%,此外还有少量针对康复期、已康复和疑似病例的研究。除了新冠肺炎患者、医务工作者和其他非新冠肺炎疾病患者,一般人群也受到一定关注。

研究主题以治疗、临床特症观察两类为主,其他还包括诊断、流行病学、预防、心理研究等类别,涉及面较广。同时,各研究主题中的细分维度也是非常丰富,治疗研究主题包含各种类型的干预手段,临床特征研究着眼于不同层面的指标表征,诊断研究探索多样的技术手段,流行病学、心理研究则涉及多类人群的特异变化。

03

CONCLUSION

治疗是前期最主要的研究主题,但在总研究中的占比持续下降

治疗主题的研究项目数量随时间变化的趋势与总体相似,在第四周达到峰值,随后持续下降,仅在第八周出现第二个小高峰。

但是治疗主题在总体研究中占比持续下降,在前六周,治疗是主要研究主题,后期治疗主题的研究项目占比显著下降,不足40%。第六周到第七周之间成为明显的阶段分界线。

04

CONCLUSION

中医药和抗病毒治疗相关研究总数最多,而器械支持治疗、康复者血浆治疗、干细胞治疗在重型或危重型患者治疗中被寄予厚望

在所有的治疗主题研究中,中医药和抗病毒治疗相关研究的数量最多,其次是器械支持治疗、干细胞治疗和抗疟药物治疗。而干细胞治疗、抗疟药物治疗和其他治疗的撤销项目数量和占比都较高,提示两者在临床应用中具有较高的热度,但是也可能存在着一些临床争议。

针对重型或危重型患者,干预措施的排行大有不同,器械支持治疗、干细胞治疗和康复者血浆治疗的地位明显提升,而未见抗病毒治疗在重型或危重型患者中的应用。特别要说明的是,讨论热度非常高的抗病毒药物瑞德西韦是吉利德科学的在研药物,由曹彬教授发起的针对国内重型新冠肺炎患者的瑞德西韦临床研究登记于clinicaltrails,并未在中国临床试验登记网站上注册,因此此处未见其信息。另一方面,根据4月15日的新闻,此项研究因受试者招募不足而终止,提示抗病毒治疗在国内临床仍非重型患者的主要干预手段。4月23日,世界卫生组织在其网站“不经意”泄露了瑞德西韦在武汉进行的随机对照双盲临床试验研究结果摘要,显示瑞德西韦至少对重症患者无效。

现有研究认为,重型或危重型患者面临的主要问题是炎症因子风暴引发的急性呼吸窘迫综合征和多脏器衰竭,此阶段对患者进行呼吸支持、循环支持尤为重要。根据临床试验注册信息,针对重型或危重型患者的临床研究中,器械支持治疗包括机械通气、体外膜氧合(人工肺,ECMO)、血液净化(人工肝)、肾脏替代这四大研究内容,其中李兰娟院士开发的李氏人工肝法通过吸附去除患者血液中大量的炎症因子对重型患者进行挽救治疗受到了极大关注。根据李兰娟院士的报告,目前已有临床证据支持这一疗法的有效性。

我们对特定研究在不同类型患者中的应用分布进行分析,结合上述各类干预措施的绝对数量,可以看到器械支持治疗极大比例在重型或危重型患者中应用,提示其仍是目前临床上最为重要和有效的挽救措施;康复者血浆治疗和干细胞治疗也是针对重型和危重型患者的重要措施之一。抗纤维化治疗是一种主要应用于重型和危重型患者的措施,但是相关研究的绝对数量相对较少。而中医药治疗尽管绝对数量较多,但其主要的应用对象仍然是非重型患者。此外,抗疟药物和抗病毒治疗也主要应用于非重型患者。

对不同干预措施的时间热度分析可见,针对非重型患者的干预措施研究热度在第三周-四周达到峰值,而针对重型或危重型患者的干预热度则持续攀升,在中后期达到研究高峰。这可能与临床面对的主要问题有关,早期确诊患者数量激增,轻型、普通型患者占比最高、人数最多,此时的首要问题是尽可能保护更多人,降低传染风险,因此此阶段更多是面向轻型、普通型患者的一般治疗;而随着疫情发展,新冠感染和病理进展获得进一步揭示,降低重型和危重型患者的高死亡率成为迫切需要解决的问题,而重型患者病理变化更复杂、治疗难度更突出,因此在时间线上受重视程度不断攀升,一直持续到国内疫情基本平息。

05

CONCLUSION

临床特征观察类型的研究项目占比随疫情时间线持续升高,在后期成为重要组成

临床特征观察类型的研究总量低于治疗研究,但是其在总研究中占比随着疫情发展持续升高,与治疗研究相对,并在后期成为重要类型,尤其是在第八周占比达到60%。

临床特征观察类型的研究可细分为影像学特征研究、免疫学特征研究、脏器功能损伤研究,以及疾病转归危险因素研究。这些研究结果都可以为临床上不同的诊疗目的提供有力的支持。

例如,影像学特征是新冠肺炎诊断的重要标准之一,而人工智能在影像学辅助诊断技术上已有较为成熟的积累和经验,因此影像学特征的研究对实现快速、准确、高通量,甚至对远距离诊断的实现均具有重要意义。而免疫学特征的变化被认为是新冠肺炎疾病进展的重要病理改变,免疫治疗(托珠单抗)和人工肝(血液净化)等治疗措施均是基于此原理,对免疫学特征的研究将对病程判断、治疗选择提供重要依据。

根据国家卫健委发布的多版《指南》,核酸检测结果转阴是新冠肺炎患者出院标准,此时康复患者不再具有传染性。但是病毒感染引起的脏器功能损伤会继续持续影响患者的生存质量。根据已注册临床试验可以观察到有一部分针对患者功能性损伤的研究,早期主要集中在肺部损伤,随后研究涉及肾脏、肝脏、心脏、凝血功能、消化道病变、脑功能、生殖功能等多个方面,对新冠肺炎患者及已康复出院患者的生存质量应予以更多的关注。

在临床特征类型研究中,疾病转归因素的细分类型占据39%,是占比最高的类型,相信这也是临床研究者最迫切想解决的问题。通过对整体临床特征的分析,寻找能够指征疾病转归的因素,构建患者重症预警系统,势必对有效保护患者生命、合理分配医疗资源产生极重大的影响。

06

CONCLUSION

心理研究是另一重要研究主题,研究对象组成丰富,以武汉地区发起的研究居多

本次疫情中出现了多项关注心理状态的临床研究,是近600项研究中的第三大组成部分。

医务工作者处于高暴露风险、高强度工作以及高紧张精神状态中,关注其心理状态的研究比例最高;另有两项针对医学生的心理研究,可以窥见疫情对医疗系统的长期影响。

本次新冠肺炎疫情波及范围之广,持续时间之长对全国各地人民都是巨大的心理冲击,同时严密的管控措施对居民的日常生活也造成了严重影响。因此,普通居民的心理状态也是研究的重点对象。

此外,除新冠肺炎患者,其他疾病患者如肿瘤病人、手术病人、风湿免疫病患者以及慢病患者等具有较强烈的医院就诊需求,他们更容易为原有疾病的影响而处于焦虑状态,其心理波动以及需求同样应受到特别的关注。

武汉作为医疗压力最大,感染风险最高、管控措施最严格的地区,无论是医务工作者还是普通居民,心理状态都处于更为脆弱的状态,因此湖北省是发起心理研究数量远高于其他省市的地区。

07

CONCLUSION

小结

根据对中国临床试验注册信息的分析,我们可以看到在临床尝试了多种治疗措施后,抗病毒治疗、免疫治疗、抗疟药物治疗以及中医药治疗是对轻型、普通型新冠患者最可能起效的干预手段。4月初,美国国立卫生研究院启动了检验羟氯喹的随机对照双盲试验,美国华盛顿大学医学院也开展了规模达5.5万人的预防性氯喹/羟氯喹临床试验。4月14日,莲花清瘟颗粒/胶囊获得中国食品药品监督管理局补充批件增加了应用于新冠肺炎轻型、普通型患者的适应症。针对重型、危重型患者,体外膜肺氧合(ECMO)和血液净化(李氏人工肝)等器械支持治疗仍是最受关注的干预手段,同时干细胞治疗也备受期待。

根据中国积累的大量临床特征信息,挖掘寻找有效的生物标志物,可以为诊断、预警、预后乃至用药指导多个方面提供重要突破。

医疗资源的挤压和社交模式的长期改变可能对医务工作者、新冠肺炎患者和普通居民等不同人群造成不同程度的心理影响,在这样一种特殊的情况下,关注各类人群的心理状态是维持社会稳定,有效调动社会资源中不可忽视的重要工作。

面对来势汹汹的全球新冠肺炎疫情大流行,全世界都需要更多的信息和经验来支持和指导决策,而中国作为最先突围的国家,其临床经验具有极高的参考价值。

本文对国内临床试验注册信息进行了分析和解读。不可否认的是,这近600项临床试验中的大部分可能都无法获得有效数据,提供有价值的循证医学证据,其中一部分仅仅可能是热点的拥趸,一部分缺少科学合理的设计,而更多的可能因为受试者数量的不足无疾而终。然而这些注册行为数据仍然是中国临床“战疫”的微小缩影,隐含着重要信息。

在疫情初始,我们也许经历过轻视、慌乱和不专业,但是正是从这些纷杂的、正确的或是错误的经验中,我们摸索着理清了前行的方向,积累起防御下一次事件的宝贵经验。

转自:新浪医药